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        資訊中心

        【CMDE】醫療器械生物學評價指導原則 總則征求意見稿發布

        2018-11-14 8021

        關于公開征求《醫療器械生物學評價指導原則第1部分:總則(征求意見稿)》意見的通知

        各有關單位:

          根據原國家食品藥品監督管理總局2018年度醫療器械注冊技術審查指導原則項目計劃的有關要求,我中心組織編制了《醫療器械生物學評價指導原則第1部分:總則》(附件1),現已形成征求意見稿,即日起在網上公開征求意見。如有意見和建議,請填寫反饋意見表(附件2),并于2018年11月30日前反饋至相應的聯系人(附件3)。

           附件:1.醫療器械生物學評價指導原則第1部分:總則(征求意見稿)(下載)

             2.意見反饋表(下載)

             3.聯系方式(下載)

        國家食品藥品監督管理總局

        醫療器械技術審評中心

        2018年11月12日

         


        附件1

        醫療器械生物學評價指導原則第1部分:總則(征求意見稿)

        一、前言

        本指導原則的制定,旨在指導醫療器械行業對與人體直接或間接接觸的醫療器械進行合理充分的生物學評價,以確定人體與器械部件材料接觸是否會產生毒性。

        本指導原則主要依據GB/T 16886系列標準,參考美國FDA的指南文件,結合關于印發《醫療器械生物學評價和審查指南的通知》進行編寫。

        GB/T 16886系列標準是等同轉化國際標準化組織(ISO)制定的醫療器械生物學評價標準(ISO 10993)系列標準。該系列標準的第1部分《醫療器械的生物學評價 第1部分:風險管理過程中的評價與試驗》為醫療器械的生物學評價提供了一個框架,也可用于指導生物學試驗的選擇。

        現行的GB/T 16886.1-2011標準,已將重點從如何執行生物學試驗轉變為通過現有信息分析的方法來確定是否需要進行生物學試驗。

        醫療器械的生物學評價應著眼于優先通過化學成分的分析和采用體外模型的方法,使試驗動物的數量和接觸情況最小化。醫療器械的生物學評價,應提供最終使用狀態器械的生物相容性信息,這些信息可以通過風險管理過程或生物相容性測試(使用體外和體內模型)和/或充足的化學表征結合補充的生物相容性信息獲得,信息應能充分揭示器械生物相容性的風險。

        本指導原則提供了與使用GB/T 16886.1《醫療器械生物學評價 第1部分:風險管理過程中的評價與試驗》相關的更多信息,以支持醫療器械的注冊申請。本指導原則將由正文和8個附件組成:

        附件1:生物學評價終點

        附件2:生物學評價流程圖

        附件3:術語

        附件4:用于生物相容性評價的器械主文件

        附件5:組件和器械文件示例

        附件6:文獻檢索和篩選

        附件7:生物學試驗報告

        附件8:生物學評價總結表

        本指導原則及其附件僅適用于對與人體直接或間接接觸的無菌或未滅菌醫療器械進行生物學評價。

        對于特定類型器械應遵循更具有器械針對性的標準,如牙科器械應考慮YY/T 0127 口腔醫療器械生物學評價;反之,一些針對特定器械的指導原則包含了與生物相容性評價相關的建議,應結合GB/T 16886.1進行考慮,例如血液透析器。

        對于藥械組合器械,除了遵循本指導原則的一般原則,可能還需要進行附加或改進試驗。例如,生物制劑的樣品制備和測試可能取決于生物制劑類型和評估的終點,而針對生物制品或藥物的生物相容性評價的具體內容不在本指導原則的范圍之內。

        由于GB/T 16886系列標準包括可用于多種用途的通用方法,并且,在某些情況下,不包含可接受準則或不對結果進行評價,因此,建議提供完整的生物學試驗的測試報告。GB/T 16886系列標準或其他生物相容性標準發生修訂且造成本指導原則中的建議出現重大變更時,應酌情對本指導原則進行更新。

        本指導原則是供申請人和審評機構使用的指導文件,不涉及注冊審批等行政事項,亦不作為法規強制執行。應在遵循相關法規的前提下使用本指導原則。

        二、生物學評價的基本要求

        在對新器械進行評價時,如果器械不與組織直接或間接接觸,申請人應明確聲明,且無需提供進一步的生物相容性信息。

        對與人體直接或間接接觸的醫療器械進行生物學評價,應遵循以下基本要求:

        器械制造材料的選擇及其生物相容性評價應首先考慮直接或間接組織接觸的可能性以及任何關于器械制造的有用信息(例如,每項組件材料的化學配方,包括粘合劑、已知和疑似雜質、以及與加工相關的成分)。對于由納米材料組成、包含納米材料或會生成納米材料的醫療器械,由于納米材料潛在的特有性質,可能需要對其生物學評價進行特殊考慮。

        另外,直接或間接接觸醫療器械的包裝材料可能將化學物轉移到醫療器械上,然后間接轉移給患者或者臨床醫生。因此,醫療器械的生物學評價還應關注產品的內包裝材料可能引起的風險。

        應考慮制造材料、成品、可能瀝濾的化學物質或降解產物與器械總體毒理學評價的相關性。如有證據顯示,特定的物理特性對生物相容性有影響,還應關注產品的物理特性。應關注的物理特性包括但不限于孔隙率、粒徑、形狀和表面形態。

        與生物相容性評價相關的終點應考慮醫療器械與人體接觸的性質、程度、頻次、時間和條件??衫迷撛瓌t對器械進行分類,以便于在總體生物相容性評價中選擇合理的終點。

        境內申請人提供的醫療器械生物學評價報告中含有的生物學試驗報告應由具有相應生物學試驗資質的檢測機構出具;境外申請人提供的醫療器械生物學評價報告中含有生物學試驗報告的,企業應提供生物學試驗室所在國的GLP證明。

        應提供完整的試驗數據,且此數據可用于獨立做出結論。

        申請人應在醫療器械的整個生命周期內評估其生物安全性。對于可重復使用的產品,應對其最大驗證處理周期數的生物安全性進行評估。

        如果器械的化學成分、制造工藝、物理結構(如大小、幾何構型、表面特性)、預期用途或初級包裝發生任何變更,應針對生物相容性是否發生變化以及是否需要進行額外生物相容性試驗的情況進行評價。

        在評價器械改良情況時,如果改良不會變更任何與組織直接或間接接觸的組件,申請人應明確聲明,且無需提供進一步的生物相容性信息。但是,如果變更會對其他未經變更的、與組織直接或間接接觸的器械部件造成影響,應進行生物相容性評價以確定變更可能造成的影響。例如,如果新增不與組織接觸的內部組件,但是,需要通過加熱使其與其它患者接觸的組件相連,那么在加熱時,可能影響與患者接觸的組件,從而生物相容性也會受到影響,應進行評價。

        8.在根據本指導原則進行生物學評價時,應聯合考慮其他非臨床研究、臨床研究和上市后經驗信息,以整合所有有用的相關信息進行安全性評估。

        三、生物學評價的風險管理

        根據GB/T 16886.1標準所述,應在風險管理過程中對醫療器械(或該醫療器械的材料組成)進行生物學評價。

        在這一過程中,首先對器械進行評價,包括材料組成、制造工藝、器械的臨床使用(包括預期解剖位置)和接觸頻次和時間,以識別生物相容性方面的潛在風險。此類風險可能包括化學毒性、針對器械的物理特性產生無法接受的生物學反應、改變器械物理化學性能并可能造成生物相容性反應發生變化的制造和工藝方面。一旦識別出風險,申請人應評價針對這些風險可使用哪些信息,并識別出存在的知識缺口??紤]到潛在的生物學影響,應制定一項計劃,通過生物相容性試驗或可合理解決風險的其它評價來應對知識缺口問題。應在合理的受益-風險背景下考慮對總體生物相容性評價做出解釋。

        潛在風險的識別

        潛在生物相容性風險的評價將不僅包括化學毒性,也包括可能造成不良組織反應的物理特性。這些物理特性包括表面性能、周圍組織受力(如機械力、熱力、電磁力)、幾何構造和顆粒物等。此外,制造和工藝參數的改變可能對生物相容性造成影響。

        潛在生物相容性風險的信息來源包括但不限于制造商之前使用相同材料的經驗,最好在相同或相似的解剖位置;由其他制造商在相同或相似解剖位置使用相同材料的已報道的經驗;由材料供應商提供的信息;最終成品器械的化學分析或表面分析以及公開發表的文獻。在特定情況下,如上市后監管信息等臨床經驗可用于提供信息。

        當利用特定器械的經驗數據用于新器械申報時,了解如何將供試器械與經驗證的器械進行比較至關重要。通常,供試器械與經驗證的器械越相似(包括其預期用途),風險信息可能越適用。

        在特定情況下,申請人可能計劃使用已知存在毒性但是可用于最終用途的材料。在這種情況下,風險評定應考慮預期使用本產品的人群(例如,用于臨床醫生的防護面罩)或預期利用本產品進行治療的人群,并且,包括使用選定材料的潛在優勢的討論和已考慮的潛在風險消減措施(例如,氣密封)等。

        對器械最終產品中所使用的材料進行化學分析能夠提供大量信息。進行化學分析可能特別有助于證明之前經批準的醫療器械的化學毒性與正接受審評的器械之間存在的相關性。例如,在某些情況下,利用化學分析能夠證明生物相容性浸提物中的浸提物和可溶出物未發生變化,因此,無需利用該類溶劑額外進行生物相容性試驗。此外,可利用化學分析來評價從器械中洗脫出的化學制品的毒理學風險。

        最后,可能存在利用現有信息無法解決的潛在危害。在特定情況下,如在標準配方中增加新化學制品,由于材料和新增化學制品之間可能發生相互作用,因此,新增化學制品和原始材料單獨的毒性信息可能是不充分的。因此,風險評定應考慮關于新增材料、基礎材料以及兩者之間的化學相互作用所了解的信息。

        生物相容性評價是成品醫療器械的一項評價,在適當情況下,對于滅菌產品,應考慮將滅菌后的產品作為最終成品;對于器械組件組合可能掩蓋或使生物相容性評價之間的相互作用變得復雜化時,應考慮器械組件和組件之間可能發生的任何生物相容性方面的相互作用。

        風險評定

        風險評定應對器械的最終產品進行評價。因此,風險評定不僅應評價器械中所使用的材料,也應評價材料的工藝、制造方法(包括滅菌工藝)以及在過程中所使用的制造輔助工具的任何殘留物。

        風險評定應考慮器械申報的臨床使用情況,包括解剖定位、接觸時間和預期使用人群。在評價潛在接觸時間的過程中,也應考慮器械的哪種材料組件可能與組織直接或間接接觸,并且,是否為一次性接觸或持久接觸或存在累積效應的間歇性接觸。

        對醫療器械進行生物學評價,以確定因器械組件材料與人體接觸引起的任何潛在不良生物學反應的可接受性。器械材料不應直接(例如通過表面結合化學物質或物理特性)或通過釋放其材料成分:(1)產生不良局部或全身反應;(2)存在致癌性;或(3)產生不良生殖和/或發育毒性,除非,經確定,使用該材料的優勢大于不良生物學反應相關的風險。因此,要求利用全身分析的信息對任何預期用于人體的新器械進行評價,以確保最終成品器械所提供的收益超過在預期持續時間內使用器械材料和在暴露組織內或組織上使用器械所引起的任何潛在風險。。

        在為醫療器械的評價選擇合理的生物學終點時,應考慮如附件1中所述的器械材料化學表征和性質,與人體接觸的程度、頻次和時間(即,預期使用)??傊?,應考慮的生物學終點包括:體外細胞毒性;急性、亞急性、亞慢性和慢性全身毒性;刺激性;致敏;血液相容性;植入后局部組織反應;遺傳毒性;致癌性;生殖毒性,包括:發育影響。但是,根據器械的物理性質(例如,表面形貌學、器械幾何構造)、器械的預期用途、目標人群、和/或與人體接觸的性質,并非需要對所有生物相容性終點進行試驗。相反,在附件1中識別出的生物相容性終點可能不足以證明特定器械的生物相容性(例如,包含亞微米級或納米級組件的器械)。此外,應考慮器械生物相容性終點(如神經毒性和免疫毒性),在傳統生物相容性研究中未對與植入位置或毒性問題相關的局部毒性或末梢器官毒性進行評價。新器械的特殊臨床使用和在制造過程中所使用的材料將指導選擇合理的生物相容性評價。在可能的情況下,針對器械的指導性文件將包括需要在生物相容性評價背景下進行考慮的其它安全性評價。

        一些器械由在公開發表文獻中對物理化學性能進行充分描述和/或在國內合法銷售的醫療器械中具有較長的安全應用史的材料制成。對于本指導原則附件1中的評價終點,或許無需對全部或部分推薦的生物相容性終點進行試驗。申請人也應利用現有市場應用中的信息來支持確立器械生物相容性的原理。參考本指導原則第四部分中現有數據和信息的評價部分,以獲取如何使用先前信息來替代新試驗的額外信息。同時,參見附件5,組件和器械文件示例,以獲取與合法銷售器械進行比較的額外信息。

        四、生物學評價過程

        (一)     產品與人體的接觸描述

        申請人應對申報器械在臨床使用中與人體的接觸情況進行清晰的描述,包括預期的解剖位置、接觸時間和頻次以及預期使用人群等。如附件1中所述,器械與人體的接觸情況對于生物學評價終點的選擇是非常重要的。器械與人體的接觸情況的指南可參考GB/T 16886.1中第5章的內容。

        (二)     化學評價和物理評價

        如前所述,醫療器械潛在的生物學風險不僅包括化學毒性,也包括可能造成不良組織反應的物理特性。因此,根據器械與人體的接觸時間和接觸性質對醫療器械的安全性進行評價時,應了解人體與醫療器械的全部接觸情況,包括器械中所含的所有化學實體和器械的表面和幾何特性。

        器械所需的物理或化學表征程度取決于對材料配方的了解程度、存在的非臨床和臨床安全性和毒理學數據以及醫療器械與人體接觸的性質和持續時間。針對植入的醫療器械或與血液接觸的醫療器械可能需要一些物理表征信息。如果進行材料物理表征,則應根據GB/T 16886.19進行。

        對于與患者接觸部分可能含有有毒化學物質的器械,安全性評價應包括化學風險(即毒理學關注點的水平)和接觸類型和時間。

        1.在下述情況下,可能要求提供額外的化學信息:

        1) 對于由之前從未在中國合法銷售的醫療器械中使用的新材料制成的器械,可能必須提供毒理學信息(即,文獻數據、最終器械的額外生物相容性試驗或關注化學物質的毒性試驗),因此,可對新材料進行完整毒性評價?;蛟S不必將毒性評價局限于由GB/T 16886.1為特定接觸類型和時間而識別出的終點。為更充分地評價可能引起罕見毒理學問題的新材料,建議獲取額外毒物學信息來補充根據GB/T 16886.1提供的信息,從而更充分了解新材料的毒理學風險,以確保這些材料在醫療器械中使用的安全性。

        2) 對于利用新的化學物質來修改材料配方或器械制造工藝(例如,表面活性劑、抗氧化劑、可塑劑)的產品而可能必須提供毒理學信息(即純度和雜質信息、文獻數據或針對所關注的化學物質進行的額外毒性試驗)來解決GB/T 16886.1為相關接觸類型和時間所識別出的生物學評價終點。

        3) 對于含已知毒性的化學物質的器械(例如,在藥械組合產品中使用的藥物或生物制劑),采取傳統的生物相容性試驗可能無法消減醫療器械最終產品的毒理學風險。例如,通過化學表征和文獻回顧可能更好地對遺傳毒性、致癌性和發育毒性終點進行評價。因此,在這些特殊情況下,可能必須使用化學表征數據和文獻中的毒理學信息來支持風險評定。

        4) 對于由隨時間變化的材料制成的器械(例如,藥械組合產品、可原位吸收或降解的材料),僅利用所制造器械的生物相容性信息來預測器械在植入壽命中的毒性可能是不合適的。因此,可能必須使用化學表征數據和文獻中的毒理學信息來支持風險評定。

        5) 對于某些在生物相容性研究中觀察到非預期結果的器械,可能必須使用額外化學表征數據和文獻中的毒理學信息來確定毒性原因以及是否需要通過采取額外消減措施來降低風險。

        6) 對于某些器械,如果提供的具有“長期安全應用史”的制造材料的證據不足以解釋配方添加劑以及制造方法和條件對醫療器械最終產品生物相容性的影響,可能必須使用化學表征數據和文獻中的毒理學信息來支持風險評定。

        2.器械或器械組件的化學信息應包含下述描述性信息:

        1) 通過通用名、化學名稱、化學摘要注冊(CAS)號和商標名對化學品進行識別。

        2) 如已知的化學品的成分、配方和分子量、結構信息以及制造和純度信息,如制造工藝的詳細描述(包括所使用的物質、合成使用量、以及反應條件)、化學品標準、多批化學品的分析、以及主要雜質的鑒別。

        3) 以器械成分占器械總量(例如,µg)的重量百分數形式表示的每種化學品在配方中的具體量。如果無法獲取該信息(例如,通過材料供應商),利用最差的估計方法進行風險評定是可接受的。例如,一種可能的假設是在最終器械配方中使用100%的材料(例如,樹脂球)為關注的化學品(即,所提供材料中的任何化學成分)。

        4) 通過器械名稱、制造商和注冊證號來識別的任何在中國銷售的其他器械的等同性,包括與組織直接或間接接觸的之前使用的化學物以及使用的成分和數量的比較性信息。該信息通常僅適用于由相同制造商所制造的成分。

        如果無法獲取關于成分化學物質的等同性和數量的信息(例如,通過材料供應商),使用極性溶劑(例如,水、0.9%生理鹽水)、半極性溶劑(例如,異丙醇、乙醇、酒精/水)和非極性溶劑(例如,己烷)生成的器械浸提液的化學表征可能足以支持器械的生物相容性評價。溶劑的選擇取決于器械材料并應進行論證。另外,浸提條件(即溶劑、溫度和時間)不應破壞器械完整性。

        此外,評價患者與器械或器械組件的接觸情況應提供下述接觸信息:

        5)針對患者直接或間接接觸的每種化學物質(包括任何相關雜質)的暴露評價。如果可能存在重復劑量,應納入患者接觸量計算的考慮范圍。這包括能夠在器械表面或內部移動的化學物質。如果需要通過試驗來評價化學物質是否在器械中發生遷移,可利用前述用于洗脫的化學表征試驗方法進行試驗。針對此試驗來提供試驗報告(包括試驗條件的詳細信息)以確認化學物質在預期使用條件下是穩定的。如在風險評定中所討論的,描述性信息或許足以替代任何新試驗。

        不管是因為器械組件中的化學物質與身體隔絕而與組織無直接或間接接觸,還是基于上述試驗結果,如果這些信息證實器械或器械組件中的化學物質不存在毒性問題,則無需提供進一步信息。

        如果上述信息暗示患者與器械或器械組件中的化學物質接觸,應提供下述毒理學信息:

        6)利用文獻中的毒性信息和申請人根據所有已知的毒性反應生成的任何可獲得的、未發表的數據,對每個化學實體進行安全性評價。在無法通過文獻、供應商和/或之前申請的醫療器械獲取用于化學實體的全部毒理學特征的情況下,除非提供科學原理來解釋為何無需進行額外試驗,否則,可能需要對化學實體進行整套毒性試驗(即在附件1中概述的試驗以外的試驗,包括但不限于遺傳毒性、生殖和發育毒性和致癌性)。

        毒理學關注水平應依據患者與化學實體的接觸情況和可用的毒理學數據。一種評價方法是考慮患者與器械或器械組件的全部接觸情況與已知毒量或可能存在毒量的關系。

        如果可用的毒性信息表明即使釋放出所有化學物質也不會引起毒性問題(即接觸量低于存在產生毒性問題的接觸量),那么無需獲取進一步信息。

        但是,如果在釋放所有化學物質后產生潛在毒性問題,將需要獲取進一步信息來確定釋放了多少化學物質以及體內化學物質的歸屬。具體來說,應提供下述信息:

        7) 用于證明患者在30天內(或在臨床使用和安全界限范圍內可能發生的最差情況下)可能接觸(例如,釋放量)的化學物質量的數據。

        8) 如果數據指示患者將與化學物質(例如,通過洗脫)接觸,可能必須在臨床相關動物模型中對器械上的化學物質的歸屬進行評價,以評價排泄時間,并進行藥代動力學分析(例如,吸收、分布、代謝和排泄(ADME))。

        (三)     現有數據和信息的評價

        為減少不必要的試驗(包括動物研究),建議申請人在進行醫療器械的生物學評價時考慮所有有用的相關信息。在適當情況下,申請人所考慮的信息可能包含以下方面:

        1. 1. 已獲得醫療器械注冊證的器械:已獲得醫療器械注冊證的器械材料的經驗(例如,前代器械、經批準第三類器械、等同器械),同樣可作為在風險評定中進行考慮的問題。當申請人能夠擁有其本身的經驗而不是由其它制造商或供應商提供的經驗(可能不清楚器械的制造和加工過程),這些信息可能更有意義。申請人應在其風險評定中明確如何利用已獲得醫療器械注冊證的器械來識別潛在風險和/或消減所識別出的風險。當參考已獲得醫療器械注冊證的器械時,包括提交醫療器械注冊證編號以及所提交的特定檢測報告或數據的參考文獻時(如適用),申請人應進行明確說明。申請人也應將申報器械材料與已獲得醫療器械注冊證的器械材料進行明確比較。利用附件5中所提供的文件示例來提供這種比較可能是有用的。

        2. 2. 醫療器械標準:針對特定醫療器械類型或材料的標準在指示風險評定方面是有用的;但是,利用標準的程度可能取決于標準的特異性和/或特定材料。在理想情況下,標準應具有足夠特異性,能夠提供與材料風險相關的有用信息。確定基體材料成分的標準也可以作為將材料特征整合到風險評定的起點來提供信息。鑒于制造和加工過程可能對整合到最終醫療器械中的聚合物所產生的影響,使用材料標準可能不足以識別出由聚合物制成器械的生物相容性風險。

        3. 3. 文獻和其它公開信息:申請人應審核所有有用的毒性方面的文獻和其它公共信息,以決定其醫療器械制造所用材料的毒性風險。如果無法獲取用于對復合物安全性進行評價的數據,那么,可利用毒理學關注閾值(TTC) 來評價部分生物相容性終點。

        申請人應評審有用文獻和其他公共信息,以識別出與使用其器械相關的特殊風險和可能的風險消減措施。申請人應選擇通過哪些文獻和其他公共信息來提示其進行風險評定;應在評價信息與特定醫療器械相關程度的前提下,對所有有用信息進行考慮。此外,當對與特殊器械材料相關的有用文獻進行考慮時,申請人也應評價該信息是否與醫療器械的制造和加工相關。同樣,當材料或供應商發生變更時,如臨床資料等文獻或其它公共信息的相關程度會降低。這些變更可能影響醫療器械的安全性或有效性并在提交的任何風險評定中進行適當考慮。

        如果目前已有發表的文獻可用于支持省略某項生物相容性試驗,應遞交與申報器械使用相比的文獻中報告的暴露劑量、途徑和頻次的適用性。此外,盡管文獻可能適用于對某個生物相容性終點進行評價,該文獻可能不適用于豁免進行所有生物相容性試驗。

        1. 4. 臨床經驗:應在器械的總體受益-風險預測條件下考慮臨床經驗,通過器械數據的總體可用情況可推測更需要進行哪項試驗,或者,是否需要進行全部試驗。

        通常,臨床研究在識別生物相容性關注問題方面并不敏感??赡軣o法識別出由非生物相容性材料引起的臨床癥狀或亞臨床癥狀,或者,這些癥狀可能無法與疾病狀態進行區分,因此,無法通過臨床資料進行生物相容性評價。

        臨床研究經驗同樣可能指示為下一代器械進行生物相容性評價。但是,也存在無法找到可用于提供相關生物相容性信息的臨床經驗的情況。

        1. 5. 動物研究經驗:醫療器械最終產品的體內動物研究數據可用于替代一些生物相容性試驗。如果研究旨在包括對生物相容性終點進行評價,可使用相關動物模型中所進行的試驗。這些研究應評價植入到臨床相關植入部位中的供試品所引起的生物學反應。

        如果動物研究數據(例如,組織學、尸體剖檢)識別出了不良生物學反應,或許會批準進行一些額外的生物相容性試驗。

        動物研究經驗可能預示需要對新一代器械進行生物相容性評價。但是,同樣在某些情況下,未發現有用的動物研究數據,因此,無法提供相關的生物相容性信息。

        (四)     生物學評價終點

        與GB/T 16886.1-2011相似,本指導原則也采用表格(矩陣)的形式概括為生物學反應評價提出的建議。本指導原則認同GB/T 16886.1中已確立的用于識別接觸性質和接觸時間的框架(例如,重復使用的累積效應)。但是,對于GB/T 16886.1標準中識別出的評價終點進行了幾項修改,其原因如附件1所示。

        本表格中的一些終點(慢性毒性、致癌性、生殖/發育毒性和降解性)并未作為單獨一列引入到GB/T 16886.1-2011的附件A中,而是納入到上一版GB/T 16886.1中。此外,為由材料介導的熱原增加一列,該列作為GB/T16886.1-2011中急性全身毒性的子集合。附件2是生物相容性評價流程圖,該流程圖解釋了何時需要進行額外生物相容性評價。如果使用新型材料或新的制造工藝(即之前尚未在具有相同接觸類型和接觸時間、在中國境內合法銷售的醫療器械中使用的材料或工藝),超出GB/T 16886.1中推薦評價范圍的其它評價可能需要對生物相容性特征進行完整描述。

        如果器械具有多種接觸類型,申請人應該納入信息以解決為器械識別出的每種接觸類型,即使在整個生物相容性評價中可能不必為每種接觸類型進行試驗。

        如附件1和附件5中所述,申請人應對每項生物相容性終點進行評價,并評價是否需要進行額外試驗。矩陣中包含的所有生物學反應不可能與所有器械相關。因此,修改后的矩陣僅是為選擇進行考慮的終點的一個框架,并非規定生物相容性試驗的清單。應在為附件1中識別出的每項終點進行申報的文件中納入支持采用之前收集的信息來替代額外生物相容性試驗的科學依據。在為所有醫療器械進行申報的過程中,并非始終需要化學配方和加工信息;但是,該信息可能有助于申請人為支持豁免為任何推薦終點進行試驗來提供依據。

        GB/T 16886.1-2011,4.1節指出評價可能包括相關的臨床前和臨床經驗研究以及實際試驗。采用這樣的評價,如果材料與設計中器械在規定的使用途徑和物理形態具有可證實的安全應用史,即可得出無需進行試驗的結論。為決定無需進行額外的生物相容性試驗,申請人應提供證據來證明,每種材料與組織接觸的類型和時間、其外形、配方、工藝、成分相互作用和儲存條件與競爭器械使用的材料相同,或與申報器械相比,可證明競爭器械是“最差”情況。如有差異,應對差異進行解釋,并證明之前的數據如何適用于支持醫療器械最終產品的生物相容性評價。如果為這些研究收集的數據中不存在特定的生物相容性終點,體內動物研究數據和/或臨床資料的使用可能存在局限性。

        五、生物學評價數據的提交和解釋

        建議在申報資料中生物學評價章節的起始部分提供器械的風險評定。根據上述注意事項,申請人應清楚概括其與風險評定相關的結論并解釋所識別出的生物相容性風險和用于消減所識別出風險的有用信息之前的相關性,并識別任何仍存在的知識缺口。申請人應識別任何生物相容性試驗或其它執行用于消減任何剩余風險的評價。

        申請人也應解釋在其生物相容性試驗或其他評價中識別出的任何毒性和不良反應。作為風險評定的組成部分,申請人應對任何其它可提供額外解釋的有用信息進行討論(如體內動物研究結果)。一般來說,應在考慮器械預期用途的情況下,作為整體受益-風險評定的組成部分,對生物相容性試驗確定的潛在毒性進行評價。

        在生物相容性評價過程中,如果根據GB/T 16886.18《醫療器械的生物學評價第18部分:材料的化學表征》或GB/T 16886.19《醫療器械的生物學評價第19部分:材料的物理化學、形態學和形貌學表征》進行化學表征試驗,了解這些標準僅包含與多種分析技術相關的一般信息而不含有可接受準則至關重要。因此,為支持符合性聲明,作為用于支持這些標準使用的補充信息的部分內容,建議在提交的結果中提供用于選定方法和方案的原理,因此,能夠評價所獲取的信息是否將為申報的器械的生物相容性提供支持。

        附件8對生物相容性風險評定總結表進行了舉例說明。申請人可能發現在進行器械生物相容性風險評定時,利用這種方法和格式是有用的。審評部門將在總體生物相容性評價中對風險評定進行評審,并決定風險、消減措施和生物相容性試驗或其它信息是否適用于支持醫療器械的生物相容性。

         

         

        附件1 生物學評價終點

        下述為用于進行生物相容性評價的框架而不是試驗清單。針對特定醫療器械,要求對不同的生物學終點進行評價,包括附加終點或比適用終點更少的終點。如果不清楚器械的類別,建議查閱特定器械指導原則或聯系合適的審核部門以獲取更多信息。

        X代表GB/T16886.1-2011推薦考慮的終點

        O代表額外推薦考慮的終點

        備注* 應在生物學安全性評價中,利用現有數據、通過額外特定終點試驗或針對為何無需對終點進行額外評價的原理來解決所有X和O。

        備注的組織包括組織液和皮下間隙。

        備注^適用于所有的在體外循環中使用的器械。

        備注表示對于新材料、已知具有生殖或發育毒性的材料、具有相關目標人群(如孕期婦女)的器械和器械材料在生殖器官中有局部暴露的可能性的器械,應評價生殖和發育毒性。

        備注@ 持續與組織接觸的預期可降解的任何器械、器械組件或材料應提供降解信息。

        如上述表1所述,建議在比GB/T 16886.1-2011概述的范圍之外的更大范圍中考慮急性全身毒性、亞慢性毒性和植入終點。

        建議應考慮在比GB/T 16886.1-2011概述的范圍更廣的器械/組織接觸范圍中進行刺激評價。

        建議應考慮在比GB/T 16886.1-2011概述的范圍更廣的器械/組織接觸范圍中進行遺傳毒性評價。

        此外,建議申請人考慮通過單獨評價來評價可能存在熱原的器械材料化學成分。認為這種經材料介導的熱原是GB/T 16886.1-2011中急性全身毒性的子集合。但是,如果急性全身毒性或植入研究不包含定期溫度測定數據(例如,最初3個小時,每隔30分鐘進行一次測定)或未在合理的動物模型中進行該研究(即,家兔),利用該研究數據來替代單獨進行的熱原評價是不合理的。

         

        附件2 生物學評價流程圖

         

        附件3 術語

        1. 1. 風險評定(Risk assessment):包括風險分析(系統運用可獲得信息來識別危害并估計其風險)和風險評價(將估計的風險和給定的風險準則進行比較,以確定風險可接受性的過程)的全過程。

        2. 2. 生物相容性(Biocompatibility):某一醫療器械或材料在特定應用中具有適宜宿主反應的能力。

        3. 3. 接觸(Contact):

        a. 直接接觸(Direct contact):適用于與人體組織進行物理接觸的器械或器械組件的術語。

        b. 間接接觸(Indirect contact):適用于在液體或氣體與人體組織進行物理接觸之前所流經的器械或器械組件(在這種情況下,器械或器械組件本身不與人體組織發生物理接觸)的術語。

        c. 不接觸(Non-contact):適用于不直接或間接與人體接觸(例如,獨立軟件或數據庫)和適用于除確認不與人體接觸外無需生物相容性信息的器械或器械組件的術語。

        d. 瞬時接觸(Transient contact):適用于與人體組織發生極短暫接觸的器械或器械組件的術語(例如,使用不超過一分鐘的皮下注射針)。

        1. 4. 最終成品(Final finished form):適用于經歷所有為“待銷售”器械進行的制造工藝的器械或器械組件,包括包裝和滅菌(如適用)。

        2. 5. 材料(Material):物質或組成或制成物品的物質。 

        3. 6. 新型材料(Novel material):之前未在任何在中國合法銷售的醫療器械中使用的材料。

        4. 7. 降解(Degradation):器械分解,可能形成新的化學物質或吸收材料,造成器械(器械功能)的機械特性和/或物理特性隨時間丟失。

        5. 8. 可浸提物(Extractables):某一醫療器械或材料用浸提溶劑和/或在至少與預期臨床使用相同或更嚴格的條件下浸提時,能釋放出的物質。

        6. 9. 極限浸提(Exhaustive extraction):隨后的浸提至浸提液中的可浸提物質的量小于第一次浸提液中10%檢出量的浸提。

        7. 10. 可濾瀝物(Leachables):醫療器械與水或使用中有關的液體作用時,從該醫療器械釋放出的化學物質。

        8. 11. 毒理學危害(Toxicological hazard):某一化合物或材料導致不良生物學反應的潛能,考慮該反應的性質和誘發反應所需的劑量。

        9. 12. 毒理學風險(Toxicological risk):針對特定的接觸水平,發生特定程度不良反應的概率。

        10. 13. 中毒(Toxic):造成損傷或死亡(特別是通過化學方法)的后果。

        11. 14. 毒性(Toxicity):物質引起中毒的程度。

        12. 15. 體內動物研究(In vivo animal study):設計旨在為器械安全性、用于生命系統的潛在性能和/或對器械的生物學反應提供初始信息的非臨床動物研究。

        13. 16. 申請人(Sponsor):制造商、提交者或申請者。

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